DeepVariant：利用深度神经网络实现高精度基因组

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在许多科学学科中，尤其是在基因组学领域，重大突破往往源自新技术。从使人类基因组测序成为可能的桑格测序，到使首次大规模全基因组实验成为可能的微阵列技术，新仪器和工具使我们能够更深入地研究基因组，并将结果广泛应用于医疗、农业和生态领域。
基因组学中最具变革性的新技术之一是高通量测序 (HTS)，它在 21 世纪初首次实现商业化。HTS 使科学家和临床医生能够快速、廉价且大规模地生成测序数据。然而，HTS 仪器的输出并不是被分析个体的基因组序列 — — 对于人类来说，这是 30 亿个碱基对（鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶），组成 23 对染色体。相反，这些仪器会生成约 10 亿个短序列，称为读数。每次读取仅代表 30 亿个碱基中的 100 个，每个碱基的错误率在 0.1-10% 之间。将 HTS 输出处理成单个、准确且完整的基因组序列是一项重大的未决挑战。这个问题对于生物医学应用尤其重要，它激发了诸如“瓶中基因组联盟” (GIAB) 等组织的努力，该组织生成可用于验证和基准测试的高可信度人类参考基因组，以及precisionFDA社区挑战，旨在促进创新，从而提高基于 HTS 的基因组测试的质量和准确性。
对于基因组中的任何给定位置，在约 10 亿个读取中，有多个读取包含该位置的碱基。每个读取都与参考对齐，然后将读取中的每个碱基与该位置的参考碱基进行比较。当读取包含与参考不同的碱基时，它可能表示存在变体（真实序列存在差异），也可能存在错误。
今天，我们宣布开源 DeepVariant，这是一项深度学习技术，可以从 HTS 测序仪数据中重建真实基因组序列，其准确度远高于以前的经典方法。这项工作是Google Brain 团队与Verily Life Sciences合作两年多研究的成果。DeepVariant 将变异调用任务（基因组学中称为此重建问题）转变为非常适合 Google现有技术和专业知识的图像分类问题。
上面的四幅图都是与参考基因组对齐的实际测序仪读数的可视化。一个关键问题是如何使用读数来确定两条染色体上是否有变异，一条染色体上是否有变异，还是两条染色体上都没有变异。变异有多种类型，最常见的是SNP和插入/缺失。A：一对染色体上的真 SNP，B：一条染色体上的缺失，C：两条染色体上的缺失，D：由错误引起的假变异。很容易看出，以这种方式可视化时，它们看起来非常不同。
我们从 GIAB 参考基因组开始，该参考基因组具有高质量的基本事实（或目前最接近的近似值）。使用这些基因组的多个副本，我们以编码 HTS 仪器数据的多通道张量的形式生成了数千万个训练示例，然后训练基于 TensorFlow 的图像分类模型，以从仪器产生的实验数据中识别真正的基因组序列。尽管由此产生的深度学习模型DeepVariant没有任何关于基因组学或 HTS 的专业知识，但在一年之内，它就赢得了precisionFDA Truth Challenge的最高SNP准确度奖，表现优于最先进的方法。从那时起，我们又将错误率降低了 50% 以上。
DeepVariant 作为开源软件发布，旨在鼓励协作并加速使用该技术解决实际问题。为了实现这一目标，我们与Google Cloud Platform (GCP) 合作，在 GCP 上部署DeepVariant 工作流（现已推出），其配置经过优化，可使用Pipelines API等可扩展的 GCP 技术实现低成本和快速周转。这两个版本的发布为用户提供了一个平稳的平台，让他们可以在当前的计算环境中探索和评估 DeepVariant 的功能，同时提供可扩展的云端解决方案，以满足最大型基因组数据集的需求。DeepVariant
是我们希望利用 Google 计算基础设施和机器学习专业知识做出的众多贡献中的第一个，它不仅能更好地了解基因组，还能为社区提供基于深度学习的基因组学工具。这都是将 Google 技术应用于医疗保健和其他科学应用的更广泛目标的一部分，并使这些努力的成果广泛普及。